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    Title: Wnt、Hedgehog及Snail-E-Cadherin訊息傳遞路徑受GSK3/GSKIP及其相關聯蛋白調控在腦瘤中的對話(I)
    Other Titles: Cross-Talk of Wnt, Hedgehog and Snail-E-Cadherin Regulated by GSK3/GS and Related Proteins in Brain Tumors (I)
    Authors: 李築宜;洪純隆;劉安祥;羅永欽;洪義人
    Contributors: 輔英科技大學 醫學檢驗生物技術系
    Keywords: GSK3β;GSK3 激結合蛋白;FRAT/GBT蛋白;Axin/GID蛋白;Wnt 訊息傳遞路徑;β-catenin 蛋白;Hh 訊息傳遞路徑;Gli 蛋白;Snail/E-cadherin 蛋白;腦瘤;GSK3β;GSKIP;FRAT/GBP;Axin/GID;Wnt pathway;β-catenin;Hh pathway;Gl;Snail/E-cadherin;brain tumor
    Date: 2008-08-01
    Issue Date: 2010-11-18 09:48:08 (UTC+8)
    Abstract: 不同種類的腦瘤形成原因,與其年齡和組織位置有關。神經母細胞瘤與星狀細胞瘤同是神經上皮細胞分化而來,但卻在腦中扮演完全不同的角色,而其在腦瘤好發的年齡上也有顯著的差異性。至今,這些腦瘤形成的分子機轉仍然未明。目前已知Wnt和Hedgehog (Hh)的訊息傳遞路徑在胚胎發育的過程與生長和分化有關。許多研究證據亦指出在人類的某些癌症中發現含有Wnt和Hh訊息傳遞路徑基因之突變,且能活化其路徑下游的一些轉錄蛋白,另一方面Wnt和Hh的訊息傳遞路徑有著相似的調控機制,它們會使用一些相關或甚至相同的蛋白。先前我們實驗室研究發表β-catenin、E-cadherin、Tcf-4 isoforms和Wnt可能與腦部的腫瘤形成有關(Howng, Cancer Lett., 2002; Howng, Int J. Oncology, 2004)。接下來,我們將探討Hh訊息傳遞路徑在腦瘤中所扮演的角色。 GSK3是一個多面的激酶,GSK3的磷酸化活性參與了許多蛋白功能性的調控。此外,雖然 Frat/GBP蛋白與Axin/GID蛋白並不具有高相似之胺基酸序列,Axin/GID蛋白與Frat/GBP蛋白兩者卻都和GSK3很相同之胺基酸序列結合,因此Axin/GID蛋白會阻礙Frat/GBP蛋白抑制GSK3 以穩定 β-catenin進而活化許多下游標的基因的功能。最近我們合作的實驗室以GSK3β為釣餌進行酵母菌雜交法篩選,成功的釣出一未知的GSK3β結合蛋白-GSKIP,GSKIP是細胞內本來就存在的蛋白,GSKIP不同於Frat/GBP蛋白其具有與Axin/GID高相似之胺基酸序列,經由實驗亦證實GSKIP在Wnt信息遞路徑中扮演著負調控GSK3β的角色(Chou, Howng, Biochemistry, 2006)。目前有報告指出在與腫瘤細胞分化和組織侵略活性有關的Wnt訊息傳遞路徑中,經由 Axin2的活化會穩定轉錄蛋白Snail1,因而調控正常組織與腫瘤組織的epithelial-mesenchymal transition (EMT) 程式。Axin2 調控EMT 的方式是抑制GSK3β 的活化之後, 進而調控 Snail1/E-cadherin蛋白的活性。然而關於如何受GSK3β 與GSK3β 的結合蛋白調控的Wnt、Hedgehog 和 Snail-E-cadherin 交互訊息傳遞等對話至今仍然不明朗。基於Wnt 和Hedgehog 信息傳遞路徑中的許多分子都已經被證實參與在腫瘤的發生,本計畫將首先分析人類腦瘤中GSKIP、Axin 和Frat 的不正常表現與真正干擾和GSK3β 為中心及其接合蛋白的突變點。另外,我們也要探討GSKIP 能否取代FRAT(GBP)/Axin(GID)在Wnt 和Hedgehog 信息傳遞路徑的角色而發揮功能性的代償作用。如此,我們就能闡明GSKIP、FRAT/GBP 和Axin/GID 確實會負調控GSK3β,進而影響 β-catenin (Wnt)、Gli (Hh)和Snail/E-cadherin 蛋白的磷酸化。因此本計畫我們擬定了五個特殊的主要目的: 一、調查人類腦瘤中Hh 信息傳遞路徑中的分子包括Shh、Pitch、Smo、Gli、N-myc 與Snail 的不同表現。二、分析人類腦瘤中三種GSK3β 結合蛋白: GSKIP, Axin 和 Frat 的不正常表現與真正干擾和 GSK3β 結合的突變點。三、分析人類腦瘤中三種受GSK3β 調控的轉錄因子β-catenin (Wnt) 、Gli (Hh) 和 Snail/E-cadherin 的突變點。四、研究在腦瘤生理及病理功能中,GSK3β 結合蛋白GSKIP、Axin 和Frat 對β-catenin (Wnt)、 Gli (Hh)和Snail/E-cadherin 的磷酸化影響。五、研究GSKIP 於受GSK3β 調控的訊息傳遞路徑,例如 Wnt、Hedgehog 及Snail-E-cadherin 所扮演的角色,GSKIP 與GSK3β 的結合調控是否參與腦瘤細胞增生、惡性程度、不同腦瘤形成與發展等機制亦是我們關注的目的。深入研究探討人類腦瘤中的Wnt、Hedgehog及Snail-E-cadherin訊息傳遞路徑,有助於闡明黏附蛋白分子(Snail/E-cadherin)、轉錄因子(β-catenin、Gli、Snail)、激酶和結合蛋白(GSK3β和 GSKIP; FRAT/GBP; Axin/GID)的連接基因對話輿圖,以此提供了解腫瘤發生的方向,進而開發對腦癌患者更有效的治療藥物。
    Appears in Collections:[醫學檢驗生物技術系] 研究計畫

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