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    Title: 某些含酚類及其酯類的天然物於離子通道的探討---細胞保護作用或抗細胞增生作用的相關性(I)
    Other Titles: Studies in the Effect of Natural Phenolic and Corresponding Ester Compounds on the Activity of Ion Channels---Correlation with Cytoprotective or Antiproliferative Actions (I)
    Authors: 沈愛玉;呂世伊;廖麗芳;吳勝男
    Contributors: 輔英科技大學 物理治療系
    Keywords: 酚類;酯類;巨型鈣活化鉀離子通道;抗氧化作用
    Date: 2004-08-01
    Issue Date: 2010-11-18 14:48:41 (UTC+8)
    Abstract: 第一年已知含酚類天然物擁有抗氧化、抑制腫瘤等多種藥理活性,但其作用機轉較少有對鈣活化鉀離子通道影響的研究。多年來已有文獻報導,巨型鈣活化鉀離子通道(BKca)的基因突變,引起的通道病變(channelopathy)與神經性病變如帕金森氏症、癲癇、肌肉痙?等有關。此病變往往是由於降低膜電位的再極化(depolarization)作用。巨型鈣活化鉀離子通道存在於體內的神經及周圍組織的細胞,具有調控再極化膜電位及後過極化(afterhyperpolarization)電位的作用,同時以負迴饋作用機轉調控細胞內鈣離子濃度,避免細胞內鈣離子濃度超載而引起病變,尤其是腦中風後引起腦部局部缺血的細胞死亡,而達到保護細胞的作用。最近的報導(nature, 2003),在外傷及局部缺血導致體內大量血基質(haem)及氧化壓力,血基質具有使細胞膜鉀電流抑製作用,臨床上促進巨型鈣活化鉀離子通道打開的藥物,可抑制血基質,具有保護缺血性腦中風引起的神經傷害,及抑制膀胱肌肉過度活性的報導。由我們初步實驗,eugenol或thymol在低劑量5μM已顯出對BKca通道的打開作用(圖1)。同時 Eugenol對cyclooxygenase-2的抑制,具有抗發炎作用在文獻上亦有所報導。本研究最後將以化合物的親脂性,能量變化,立體結構等參數來探討生物活性與化學構造式的關連性。故本研究的目的在第一年是(1)尋找25種酚類天然物(2)進行酚類天然物對巨型鈣活化鉀離子通道打開作用的影響(3)以細胞流體儀測試此類化合物對GH3 的 DNA的影響以探討其毒性(4)探討此類化合物與氧化劑的交互作用,瞭解BKca通道的打開是否與抗氧化作用有關(5)探討生物活性與構造相關性,對未來能打開BKca 通道的藥物研發將有所助益,如具有抗氧化及BKca通道打開作用的化合物,則可達到缺血性腦中風發作時的細胞保護作用及在預防醫學的應用。第二年已知抑制BKca通道的藥物擁有抗癌細胞分化,治療鎌狀細胞貧血的作用。最近數年來已有文獻陸續報導細胞生長分裂是受到細胞內所含離子濃度的控制,其中DNA的合成是與鉀離子通道的活性有關,所以影響鉀離子通道的藥物,對臨床上的一些病變,將有突破性的發展。己知有些含酚類的天然物擁有抗氧化活性,具有預防疾病與輔助療效。由本研究室過去的研究成果發現,l-naphthol(酚類)的OH基酯化後,其抗氧化及對BKca通道的抑制(Shen,1999)作用有明顯的加強,其它非酯化的naphthol衍生物則作用弱。此抗氧化作用可能與嗜中性白血球的化學誘導性(chemoattractant )接受體的交互作用有關。此接受體(圖2)與BKca通道(圖3)的構造在膜外皆含有-NH2 ,會與酯類形成Amide及酚類化合物 (scheme 1),此種反應而影響到生物活性。此結果鼓舞我們將含酚類的天然物進行酯化作用;再比較此酚類及酯類化合物的抗氧化作用及對BKca通道的影響。同時再以化合物的親脂性,能量變化,立體結構等參數來探討生物活性與化學構造式的關連性。故本研究於第二年將進行的工作為(1)酯化含酚類天然物(2)進行抗氧化作用(3)以流體細胞儀探討對GH3細胞DNA之影響(4)對抑制鉀離子通道的影響(5)探討生物活性與構造相關性。抑制BKca通道的化合物具有抑制腫瘤作用,應用於與器官移植排斥之免疫抑製作用或鎌狀細胞貧血之治療,此皆為目前有待突破的治療用藥。
    Appears in Collections:[物理治療系] 研究計畫

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