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    Title: DNA 雙股斷裂修復蛋白質MRE11 在肝癌所扮演的角色
    Other Titles: Role of DSB repair protein, MRE11, in hepatocellular carcinoma
    Authors: 魏仁傑
    Contributors: 輔英科技大學 醫學檢驗生物技術系
    Keywords: 肝癌
    Date: 2013-07-05
    Issue Date: 2013-08-28 15:16:51 (UTC+8)
    Abstract: 肝癌是一種極易對化療與放射線療法產生抗性的癌症。遺憾的是,不管是系統性的化療、荷爾蒙療法或是動脈栓塞後再施以化療或定點式放射線治療等治療術中,並沒有任何的依據可以做一個合理的選擇。因此,針對使用的療法、藥物反應及存活率找出其關鍵性的生物標誌,也許可以提供一些新的治療策略來改善這些病人的預後。
    對於細胞的存活以及正常功能的執行,維持基因組的完整性是不可或缺的。研究顯示,基因組的不穩定性與腫瘤的發展與進行有關;其中,當然也包括肝癌。在維持基因組完整的機制中,MRE11核酸?可藉由與NBS1及RAD50蛋白質形成複合體,偵測DNA損傷位置、進行細胞週期的停滯及 DNA 雙股斷裂的修復。研究指出, MRE11可在細胞照射離子輻射後誘導非PI3K依賴性的AKT活化。同時,在某些癌症中,MRE11的增加亦被觀察到與化療及放射線療法的抗性產生有關。雖然目前對MRE11在癌症所扮演的角色所知甚少,但是MRE11訊息傳遞的改變諸如MRE11與AKT之間的訊息傳遞失常可能也在肝癌中扮演了一個很重要的角色。
    在本論文中,我們的研究結果發現,在肝癌組織切片中 MRE11 在細胞質的表現量升高時與患者被確診為肝癌的年齡增加、血管的侵襲與肝硬化形成呈正相關 (P=0.029 、0.046 及 0.019) 。此外,當MRE11於細胞核的表現增加時,也與病人肝腫瘤尺寸呈現正相關性(P=0.019)。Kaplan-Meier 存活率曲線分析發現MRE11的表現與患者的整體存活率並無顯著相關。雖然, MRE11表現量的差異,無法獨立預測肝癌患者的存活,然而, MRE11的表現量可能有助於肝癌的發展進程。值得注意的,當 MRE11 過度表現時,會促進肝癌細胞株的爬行能力及侵襲能力。相反的,利用MRE11特異性的小髮夾型RNA (shRNA) 來抑制蛋白質的表現後,其爬行及侵襲的能力會顯著的降低。利用免疫螢光染色法進一步證實 MRE11 過度表現後會增加 BrdU 陽性細胞。抑制 MRE11 的表現,則會使這些不正常的生長刺激作用消失。同時,我們也發現,過度表現MRE11也會造成如同藥物 bleomycin 般造成 DNA雙股斷裂進而促進 ?H2AX 形成 Foci 的作用,這意味著 MRE11 的增加可能造成相同的作用。有趣的是,MRE11過度表現除了會增加AKT的活化,也會增加 MMP-2 、 CDK4的表現。同時, m-TOR 和 p-mTOR 也會隨之增加。 AKT 的特異性去磷酸? PP2A ,則在相同的時間點表現量下降。以上這些結果顯示, MRE11 可能透過一些未知的機制抑制 PP2A,進而增加 AKT 和 m-TOR 的表現。
    因此,我們相信 MRE11 在肝癌的預後,可能扮演著重要的角色。然而,更深入的作用機制仍須在未來進一步去研究探討,希望後續的研究能在肝癌的治療與預後上提供一個新的方向。
    Relation: 輔英科技大學 醫學檢驗生物技術系碩士班 碩士論文
    Appears in Collections:[醫學檢驗生物技術系] 博碩士論文

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